Nathalie Guettá wird am 9. September 1958 in Paris geboren. Sie ist die Schwester des Journalisten und Politikers Bernard Guetta und die Halbschwester des DJs und Musikproduzenten David Guetta.
Im Alter von 16 Jahren verlässt Nathalie Paris, um in Frankreich und den Benelux-Ländern Zirkuskurse und -vorstellungen zu besuchen. 1980 geht sie nach Neapel, dem Geburtsort ihres Großvaters väterlicherseits, und beginnt als Clownslehrer und Puppenspielerin zu arbeiten.
In Federico Fellinis „Intervista“ ist Nathalie in einer kleinen Rolle zu sehen. Dadurch wird Cristina Comencini auf sie aufmerksam und besetzt sie für ihren Film „I divertimenti della vita privata“, womit ihre Karriere als Schauspielerin beginnt. 1989 wird sie durch ihre Auftritte in der „Maurizio Costanzo Show“ mit verschiedenen Akrobatiknummern einem breiteren Publikum bekannt. Nach Rollen in verschiedenen Fernsehproduktionen wird sie 1998 schließlich zur Haushälterin Natalina in „Don Matteo“ - eine Rolle, die bis heute beim italienischen Publikum sehr beliebt ist.
2018 nimmt sie als Kandidatin an der dreizehnten Ausgabe von „Dancing with the Stars“ teil und tritt in einigen Folgen von der Varietéshow „Stasera tutto è possibile“ auf.